【葛蘭素史克出品】賀普丁 拉米夫定片 0.1g*14片

【藥品名稱】
通用名稱：拉米夫定片
商品名稱：賀普丁
英文名稱：Heptodin; Lamivudine Tablets
漢語拼音：Lafumiding Pian
【成份】本品主要成份：拉米夫定。
【性狀】本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。
【適應癥】適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶［ALT］升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎病人的治療。
【規格】0.1g
【用法用量】本品應在對慢性乙型肝炎治療有經驗的醫生指導下使用，推薦劑量為每日一次，每次0.1g(1片)，飯前或飯后服用均可。
療程 
對于HBeAg陽性的病人，根據已有的研究資料，建議應用本品治療至少一年，且在治療后發生HBeAg血清轉換（即HBeAg轉陰、HBeAb陽性），HBVDNA轉陰，ALT正常，經過連續2次至少間隔3個月檢測確認療效鞏固，可考慮終止治療。 
對于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發生HBsAg血清轉換或治療無效（HBVDNA水平或ALT水平仍持續升高）者，可以考慮終止治療。 
對于考慮出現YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續用藥，并必要時加強支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續在治療前水平以上，應加強隨訪，在密切監察下由醫師視具體病情采取適宜的療法。如果經過2次至少間隔3個月檢測確認HBeAg血清轉換，HBVDNA轉陰，可考慮終止治療。對于在本品治療過程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。 
如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續在治療前水平以上，治療前HBeAg陽性的病人未出現HBeAg血清轉換，提示治療無效，可考慮終止治療。對于有肝臟組織學檢查等其它臨床指征顯示，在本品治療過程中出現病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。 
如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個月內，醫生應對病人進行密切隨訪觀察（隨訪頻率根據病人情況而定），定期檢測ALT和膽紅素水平，HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復發。4個月后，可根據臨床需要繼續隨訪病人。 
腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度（藥時曲線下面積AUC）有所升高。考慮到劑量調整的準確性，拉米夫定100mg片劑禁用于血清肌酐清除率＜50mL/min的慢性乙型肝炎病人。 
肝功能損傷者：對有嚴重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數據表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會對拉米夫定的藥代動力學有顯著影響。藥代動力學研究結果提示，對有中度或重度肝臟損害的患者不必調整用藥劑量。
【不良反應】
在【警告】和【注意事項】中也描述了在使用拉米夫定時報告的多種嚴重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應減弱相關的病毒變異的出現)。在慢性乙型肝炎病人中進行的臨床研究顯示，多數患者對拉米夫定有良好的耐受性。多數不良事件的發生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似(詳見說明書表格)。最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在成人中進行的3項安慰劑對照臨床試驗治療期間出現的部分不良事件（發生率≥5%）。（其余詳見說明書）
【禁忌】對拉米夫定或制劑中其他任何成分過敏者禁用。
【注意事項】
1.應提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經驗的專科醫生指導下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進行定期監測。至少應每3個月測一次ALT水平，每6個月測一次HBVDNA和HBeAg。 
2.HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應定期隨訪觀察，根據病情變化而再考慮。 
3.隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感性下降（參見（臨床研究）部分）。如果病人的臨床情況穩定，HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可繼續治療并密切觀察。有少數病人在出現YMDD變異后，由于拉米夫定的作用降低，可表現為肝炎復發，可出現HBVDNA和ALT水平回升到治療前水平或以上。一些有YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見報告病情進展導致嚴重后果甚至極個別病例死亡，由于在這種情況下停用拉米夫定也可能導致病情進展，因此對于在使用拉米夫定治療過程中出現肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現了YMDD變異，應加強臨床和實驗室監測可能有助于做出治療決策。 
4.到目前為止，尚無拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長期療效資料。拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時接受免疫抑制劑治療，包括腫瘤化療的病人的資料有限。 
5.如果HBeAg陽性的病人在血清轉換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，一些病人有可能出現肝炎加重，主要表現為HBVDNA重新出現及血清ALT升高。 
6.如果停止拉米夫定治療（參見（用法用量）），應對病人的臨床情況和血清肝功能指標（ALT和膽紅素水平）進行定期監測至少4個月，之后根據臨床需要進行隨訪。對于在停止治療后出現肝炎復發的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分。 
7.對于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復制的風險更大，預后較差。該組病人中的安全性和療效尚未得到確立。目前尚無足夠的臨床研究資料用以批準拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據國外有關臨床研究資料，合理應用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定。但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉肝臟結構終末期的改變及其并發癥，因此對這些病人還應考慮其它（包括肝移植的）更有效的治療。對于有人類免疫缺陷病毒（HIV）并發感染的患者，如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定-齊多夫定合并治療，應維持拉米夫定用于人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的推薦劑量（通常每次150毫克，每日兩次給藥，同時與其它抗逆轉錄病毒類藥物合用）。對于并發人類免疫缺陷病毒（HIV）感染，但不需要抗逆轉錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現人類免疫缺陷病毒（HIV）突變的可能。 
8.目前尚無本品用于孕婦的資料，故仍應對新生兒進行常規的乙型肝炎疫苗免疫接種。 
9.應告知病人尚未證明本品治療可降低乙肝病毒傳染他人的風險，故仍需給予恰當預防。 
10.對駕駛和機械操作能力的影響 
目前還沒有關于拉米夫定對駕駛或操作機械能力影響的研究。另外，對藥物的藥理學研究結果也不能準確預測拉米夫定對這些活動有不良影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠：本品對妊娠婦女的安全性尚未建立。動物的生殖研究表明本品沒有致畸性，對雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，可增加早期胚胎死亡的幾率。拉米夫定可通過被動轉運穿過胎盤，新生動物體內的血清藥物濃度與母體和臍帶內的相似。 目前尚無本品用于孕婦的資料，因此服藥期間不宜懷孕。 對于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療后肝炎復發的可能，是否終止妊娠，須權衡利弊并與患者及其家屬商量。 哺乳：口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似（范圍在1~8μg/ml(4.4~34.9μmol/ml)），故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。
【兒童用藥】在中國尚無兒童使用拉米夫定的數據。
【老年用藥】參見成人用法用量。
【藥物相互作用】
由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結合率低，并主要以藥物原型經腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發生率很低。
拉米夫定主要是以活性有機陽離子的形式清除。在與具有相同排泄機制的藥物同時使用時，特別是當該藥物的主要清除途徑是通過有機陽離子轉運系統的主動腎臟分泌時(如三甲氧芐氨嘧啶)，應考慮其相互作用。其他部分以這種機制清除的藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)，經研究表明與拉米夫定無相互作用。
主要以活性有機陰離子形式或經腎小球濾過排出的藥物與拉米夫定不會發生具有顯著臨床意義的相互作用。
拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶(160mg)/磺胺甲惡唑(800mg)同時服用后 ，可使拉米夫定的暴露量增加40％。但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑的藥代動力學特性。所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調整拉米夫定的用藥劑量。
當拉米夫定與齊多夫定同時服用時，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28%，但系統生物利用度（藥時曲線下面積AUC）無顯著變化。齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動力學特性（參見藥代動力學）。
同時使用拉米夫定與 -干擾素，二者之間無藥代動力學的相互作用； 臨床上未觀察到拉米夫定與常用的免疫抑制劑(如，環孢霉素A)之間明顯的不 良相互作用。但尚未對此進行正式的研究。
同時使用拉米夫定和扎西他濱(zalcitabine)時，拉米夫定可能抑制后者在細胞內的磷酸化。因此建議，不要同時使用這兩種藥物。
【藥物過量】沒有已知的拉米夫定解毒劑。曾報告一名成年人吞服了6克拉米夫定，沒有記錄到臨床征象或癥狀，且無正常保存的血液學化驗結果。鑒于通過（4小時）血液透析，非臥床腹膜透析和自動腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明確拉米夫定過量事件中連續性血液透析所能提供的臨床效益。如果發生藥物過量，則應對患者進行監測，需要時進行標準化支持性治療。
【藥理毒理】藥理作用
拉米夫定為核苷類似物，可在細胞內磷酸化，成為拉米夫定三磷酸鹽(L-TP)，并以環腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV) 多聚酶嵌入到病毒 DNA 中，導致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動物α、β和γ-DNA 多聚酶的弱抑制劑。在體外實驗中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細胞中的半衰期為 17-19小時。拉米夫定為一種抗病毒 藥，在多種實驗細胞系及感染動物模型上均表現出對乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的 4和14天內分別出現乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。長期使用拉米夫定，可導致HBV對其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應區YMDD序列552位點上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關。在體外，含 YMDD變異的HBV重組體的復制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對拉米夫定的體外敏感性下降有關。
毒理研究
遺傳毒性
拉米夫定在微生物致突變試驗和體外細胞轉化實驗未顯示致突變活性，但在體外培養人淋巴細胞和小鼠淋巴瘤實驗中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經口給予拉米夫定2000mg/kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍)，未見明顯的遺傳毒性。
生殖毒性
大鼠經口給予拉米夫定4000mg/kg/天(血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發育未受明顯影響。
大鼠和家兔分別經口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)，均未表現出明顯的致畸作用。當家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥濃度相近時，出現早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度達到相當于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時，未見此類現象發生。對妊娠大鼠和家兔的研究結果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進入胎仔體內。尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴格對照的臨床研究資料。
哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。
致癌性：
大鼠和小鼠的長期致癌試驗結果顯示，當暴露水平達到人臨床暴露水平的34倍(小鼠)和200倍(大鼠)時未表現出明顯的致癌性。
【藥代動力學】吸收：拉米夫定可被胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80-85%。口服給藥后，最大血藥濃度(Cmax)的平均達峰時間 (Tmax)約為1小時。以每日1次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為 1.1-1.5mg/mL(4.8-6.5mmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020mg/mL(0.065-0.087mmol /L)。拉米夫定與食物同時服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47%)，但不會改變其生物利用度(按藥時曲線下面積計算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。分布：靜脈給藥研究結果表明，拉米夫定平均分布容積為1.3L/kg，在治療劑量范圍內藥代動力學呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結合率較低 (<36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經系統，進入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。代謝：代謝是拉米夫定清除的一個次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)，且血漿蛋白結合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發生相互作用的可能性很小。排泄：拉米夫定主要以原形經腎小球過濾和分泌(有機陽離子轉運系統)，自尿中排泄，腎清除約占其總清除的70%，平均系統清除率為0.3L/ h/kg，清除半衰期為5-7小時。特殊人群：對腎功能損傷者的研究顯示腎功能不全影響拉米夫定的清除。對肌酐清除率<50mL/分的患者應降低用藥劑量。肝功能損傷對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。在肝移植患者中的有限的研究表明，除非伴有腎功能損害，否則單純肝功能損害對拉米夫定的藥代動力學特性無影響。老年人機體正常老化伴有腎臟功能減退者在臨床上對拉米夫定的藥代動力學特性無顯著影響，只有在肌酐清除率< 50mL/min時才會有所影響。
【貯藏】遮光，密閉保存。
【包裝】鋁塑包裝，14片/板/盒。
【有效期】36個月
【批準文號】國藥準字H20030581
【生產企業】葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司